家族性腺瘤性息肉病47例临床分析

3 讨论

家族性腺瘤性息肉病于1721年首次报道[2], 该病人群患病率为3-10/100000[3], 常呈家族性发病, 但亦有20-25%的患者缺乏家族史, 可能因基因突变所致. 发病机制为5q21-5q22上的腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli, APC)基因发生胚系突变, 但5%-30%的患者APC基因突变阴性, 这些患者中有相当一部分携带碱基切除修复酶基因(MUTYH)双等位基因的突变.

家族性腺瘤性息肉病以结直肠生长大量息肉为主要特征, 结合典型临床表现、内镜特征及阳性家族史不难作出诊断. 但结直肠息肉并非出生时即有, 多数患者在儿童或者青少年时期起病, 平均发病年龄16岁, 国内报道年龄最小的FAP患者为一名4.5岁的女童[4]. 随着年龄的增长, 息肉逐渐增多、增大, 既而出现便血、腹痛、腹胀、腹部不适感、排便习惯改变等非特异性消化系统症状, 同时可伴发上消化道息肉、硬纤维瘤、先天性视网膜色素上皮细胞肥大、骨瘤以及甲状腺癌、肝母细胞瘤、中枢神经系统恶性肿瘤等多种肠外表现, 其中先天性视网膜色素上皮细胞肥大在FAP患者中的发生率高达70%, 被认为是FAP筛查最具敏感性和特异性的检查[5], 但本组患者均未进行眼底检查, 可能与患者缺乏相应临床症状而重视不足有关. 从腺瘤形成到出现症状之间可长达十年之久[6], 若不及时治疗, 腺瘤形成后经过15-20年的发展[7], 终将发展为恶性肿瘤, 平均癌变年龄40-50岁. 樊人瑜等[8]通过对65例FAP患者的随访, 发现发病年龄越大、息肉数目越多、直径越大及绒毛状腺瘤的患者癌变可能性更大. 本组患者中40岁以上及腺瘤直径大于2 cm者具有更高的癌变风险, Logistic多因素回归分析证实腺瘤直径和发现年龄为FAP发展为CRC的两个潜在危险因素, 与其结果基本一致, 但癌变患者与未癌变患者腺瘤数目及病理组织类型方面未见统计学差异, 一方面可能由于本组患者样本量较少, 另一方面也与患者对该病认识提高及早期干预有关, 腺瘤数目及病理类型在FAP发展为CRC病程中的作用需要更大样本量的临床研究进一步探讨.

上消化道息肉为FAP最常见的肠外表现. 胃息肉主要发生在胃窦和胃小弯侧, 最常见的为基底腺息肉[9], 占50%-60%, 不同于一般人群, 基底腺息肉在FAP患者中存在恶变倾向[10,12]. 腺瘤性胃息肉则为一种癌前病变, 需密切关注. 十二指肠息肉较胃息肉更加常见, 发生率高达50%-90%[7]. 随肠镜检查和预防性结直肠切除术在FAP患者中的普及, 因结直肠恶性肿瘤导致的死亡率随之下降, 十二指肠腺瘤恶变已成为家族性息肉病患者肠切除后主要的死亡原因之一[9,11], 大量研究表明Spigelman Ⅳ期的患者恶变风险达到36%[12]. 笔者认为对病理类型为绒毛状腺瘤、重度不典型增生或者在短期内增大的十二指肠息肉应考虑预防性切除.

硬纤维瘤是FAP患者预防性肠切除后另一主要死亡因素[11,13]. 硬纤维瘤在FAP患者中的发病率达10%-25%[13], 远高于普通人群, 除与阳性家族史相关外, 很多研究表明特定的基因突变位点(如密码子1399[10,12]、1444[7,14]处突变)、手术、雌激素暴露等均可增加发生硬纤维瘤的风险. 尽管硬纤维瘤本身不具有转移能力, 但其在局部呈侵袭性生长, 压迫邻近的组织器官, 可引起肠梗阻、穿孔、肠壁缺血、输尿管梗阻等严重的临床症状, 从而危及生命. 本组患者中有一名年轻女性和一名中年男性分别在术后10 mo和术后3年发现腹壁肿块, 病理证实为硬纤维瘤, 前者因肿瘤转移死亡, 后者健在.

目前, 预防性结直肠切除仍是FAP最有效的治疗方法, 推荐预防性结直肠切除年龄为15-25岁. 本组患者中共25人行预防性结直肠切除术, 22人(88%)随访至今未发生结直肠恶性肿瘤, 但存在排便能力、生育能力下降, 吻合口狭窄, 继发硬纤维瘤形成, 残留直肠黏膜癌变等风险. 故部分患者放弃手术而接受内镜下治疗. 尽管内镜不能取代外科手术, 但定期行结直肠镜检查及早期干预息肉对延缓结直肠切除、降低腺瘤癌变风险仍有着积极作用. 有研究表明, 在有症状FAP患者中, 结直肠癌的发生率为50%-70%, 而在定期内镜监测的患者中癌变率仅为3%-10%[7]. 本组6例单纯经内镜下治疗、随访的患者中, 最长随访时间已达6.5年, 仍未发生恶变. 笔者认为, 40岁以下的年轻患者、尤其是女性患者, 息肉直径小于2 cm及AFAP者可选择内镜下息肉治疗, 并至少每年随访复查一次, 而对年龄大者及息肉过大、过多者一方面内镜下很难彻底切除所有息肉, 另一方面存在较高的恶变风险, 应行预防性结直肠切除术.

Vasen等[7]建议对携带APC基因胚系突变的FAP家族成员, 结直肠镜检查应早至10-12岁, AFAP家族成员可推迟至18-20岁, 每两年一次, 发现息肉后每年一次直至肠切除. 若未发现APC基因突变或未行基因检测的高危人群(FAP患者的一级亲属), 也应至少每两年行一次肠镜检查, 若至40岁仍未发现息肉, 则之后的10年检查间隔可延长至3-5年一次, 50岁以后可按正常人群的方法行结直肠镜检查. 鉴于上消化道息肉在FAP患者中的高发性, 25岁以后即使无上消化道症状, 也应常规检查胃镜.

此外, 非甾体类消炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)在FAP中的功效一直备受关注. 刘玉兰等[15]对NSAIDs在FAP患者中的临床疗效进行Meta分析的结果显示, NSAIDs对FAP患者具有正性作用, 可使息肉数目减少、直径缩小, 可作为外科手术和内镜治疗之外的一种辅助治疗方法. 目前研究较多的药物包括非选择性COX抑制剂舒林酸、选择性COX2抑制剂塞来昔布等, 但消化道出血、消化性溃疡、心血管不良事件增加、停药复发等风险使其在FAP患者中的临床应用受到限制. 考虑其不良反应, 本组患者均未使用NSAIDs.

本研究存在很多不足之处. 首先, 样本量较少, 资料的代表性不足. 其次, 本次研究为回顾性研究, 所有数据均来自病历资料, 且部分患者因信息变更失访, 可能存在较大的偏倚. 最后, 本组患者均未进行APC或MUTYH检测, 基因信息不可获取.

总之, 家族性腺瘤性息肉病是一种以结直肠生长大量息肉为主要临床特征的常染色体显性遗传病, 临床主要表现为便血、腹痛、大便性状改变等, 同时可伴有上消化道息肉、硬纤维瘤等肠外表现. 管状腺瘤及绒毛管状腺瘤为其主要病理类型, 绒毛状腺瘤较少. 该病极易恶变, 发现年龄和腺瘤直径为其发展为CRC的危险因素, 发现年龄越晚, 息肉越大, 癌变风险越高. 预防性结直肠切除和定期内镜检查仍然是目前降低结直肠癌发生率的主要措施. 非甾体消炎药虽可以减少腺瘤的数目和直径, 但诸多副作用限制了其临床应用, 需要进一步临床探讨.