专家共识丨乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范

编者按：我国是肝癌大国，且由HBV感染引起的肝癌比例高达92.05%，因此HBV相关肝癌的治疗备受关注，目前也已经发表相关的指南和共识。但外科手术仍是治疗肝癌的最有效手段，HBV相关肝癌患者接受有效、规范的抗病毒治疗可降低肝癌患者死亡风险、改善远期预后。近期中国研究型医院学会微创外科专委会发表了《乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范》，我们将摘取其中重要内容进行分享。

背景

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）全球癌症负担数据2020年版显示，我国癌症新发病例数及死亡病例数均位居全球第一。其中肝癌（HCC）尤为突出，我国新发肝癌病例数41万例，位居我国癌症病种第5位，占全球45%（41万/91万）；死亡病例数39万例，高居我国癌症病种第2位。大多数HCC患者在确诊时已属中晚期，目前我国HCC患者5年总体生存率不足15%。与西方国家不同，我国HCC由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的比例高达92.05%；2019年，我国颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》。此外，国内多个学术机构也相继编写了多部HCC诊疗相关指南或共识。这些规范、指南或共识对我国HCC及慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的规范化诊治发挥了积极的作用。然而，这些规范、指南或共识对HBV相关HCC（HBV-HCC）的围手术期抗病毒治疗方面叙述较少。目前外科手术仍是治疗HCC的最有效手段，HBV-HCC患者接受有效、规范的抗病毒治疗可降低HCC患者死亡风险、改善远期预后。因此，制定HBV-HCC围手术期抗病毒治疗规范极有必要。

HBV与HCC的关系

CHB患者的HCC发生风险为非乙肝人群的14~223倍。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%~1.0%。肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%。肝硬化、合并糖尿病、直系亲属中有HCC患者、血清HBsAg高水平、接触黄曲霉毒素、乙醇摄入等均与HCC高发相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制具有较好的免疫控制能力，CHB患者基线HBV-DNA水平越低，HBsAg越低，则HCC发生风险越低。但即使HBeAg（-）、HBV-DNA低水平复制，不论B基因型还是C基因型，HBsAg水平较高（ ≥ 1000 IU/ml）者发生HCC的风险仍较高。CHB患者基线HBV-DNA越低，HBsAg越低，则HCC发生风险越低。而在HBV-DNA  <  2000 IU/ml患者中，HBsAg  < 1000 IU/ml患者相比HBsAg  ≥ 1000 IU/ml患者的HCC发生风险更低。HBV感染导致HCC的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV诱导的HCC发生发展因素包括病毒和宿主遗传因素。如慢性炎症和肝细胞再生、促进细胞生长的遗传基因突变累积、HBV-DNA整合到宿主基因组中激活调控细胞增殖的宿主基因、基因组的不稳定性、促进细胞增殖的HBV X蛋白等。HBV引起的免疫反应是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而持续、反复的炎症坏死是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。

HBV抗病毒治疗

HBV复制是引发肝炎、肝硬化、HCC等疾病的重要因素，HBV抗病毒治疗是HBV-HCC的最基本病因治疗。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中明确指出：“合并有HBV感染特别是复制活跃的HCC患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程”。目前，美国食品和药品监督管理局（FDA）已经批准用于HBV治疗的药物分为两类：①免疫调节剂，包括干扰素α（IFNα）、聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN α）。②核苷类似物和核苷酸类似物前体药（NAs）。核苷类似物包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和恩替卡韦(ETV)；核苷酸类似物前体药包括阿德福韦酯（ADV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦酯（TAF）等。由于LAM、ADV、LdT疗效有限，耐药率高，以及长期安全性等方面的原因，目前国内外权威指南，如《AASLD HBV乙型肝炎指南（2018版）》《EASL HBV感染管理临床实践指南（2017版）》《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》等，均推荐PEG-IFNα 、ETV、TDF或TAF作为初治免疫激活期CHB患者的一线抗病毒药物。同时，2019年《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》也指出，对于使用非一线药物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者应及时调整为一线用药。自1999年LAM上市以来，核苷类似物治疗乙肝取得了重要进展；但直到2010年，OSST和NEW SWITCH研究表明，NAs经治患者序贯或联合PEG-IFNα治疗可大幅提高HBsAg清除率，才开始了乙型肝炎临床治愈的探索。《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》首次提出了临床治愈的理念，持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs转阳、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。EASL2017、AASLD2018指南陆续确认了CHB功能性治愈的概念。《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》首次提出了慢性乙型病毒性肝炎患者的临床治愈路线图。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》更加明确了临床治愈的治疗目标，列出了临床治愈的相关证据，鼓励在临床治愈方面进行进一步的积极探索。推荐：HBV-HCC患者若HBsAg（+），即使HBV-DNA（-），也应给予ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。而PEG-IFNα联合NAs的优化抗病毒治疗方案能提高CHB患者的临床治愈率。近年来，随着对HBV作用机制的研究不断深入，抗HBV新药的研发也越来越多，但仍处于研究早期阶段。另外，有越来越多的新药正在开展联合治疗，如可以影响乙肝病毒cccDNA和整合的HBV-DNA转录本的JNJ3989、核酸聚合物(NAPs)的REP2139/2165、作用于HBx蛋白质靶点的类法尼醇X受体激动剂的EYP001等，都在开展与NAs和（或）PEG-IFNα的联合治疗，并已经取得一定的进展。

抗病毒治疗对HBV-HCC的影响

（一）未治疗的CHB患者的HCC发生情况

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》指出，非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%-1.0%。而肝硬化患者HCC年发生率达3%-6%。以未治疗的CHB患者作为对照组的多项研究显示，未治疗的HBV感染者5年HCC累积发生率高达15%左右，有肝硬化的甚至高达19.6%，发生HCC的危险因素主要有男性、年龄 > 40岁、丙氨酸转氨酶 >  400 U/L、糖尿病史和HCC家族史。正因为CHB患者HCC发生率高，CHB患者的治疗的最终目的始终是降低HCC的发生，延长生存时间。研究表明NAs抗病毒治疗可以显著降低HBV感染者发生HCC的风险。

（二）获得不同治疗目标的CHB患者的HCC发生情况

《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》将CHB的治疗终点分为基本的终点（HBV-DNA转阴），满意的终点（HBeAg血清学转换）、理想的终点（HBsAg清除）。近年来多项研究证实，CHB患者获得HBsAg清除后可使HCC发生风险降到最低。随着治疗目标的递进，CHB患者的5年HCC累积发生率递减，从获得基本终点时的3.6~11.4%下降到获得满意终点时的 < 2.58%再到获得理想终点时的仅1%左右，病毒载量越低，HCC的发生率越低。HBV-DNA获得阴转的患者与获得部分控制的患者相比，HCC的发生率显著降低。HBV患者HBsAg清除后的临床结局显著改善，HCC发生率显著降低。研究发现HBsAg清除后， ≤ 50岁的女性的5年累计HCC发生率为0，≤ 50岁男性、 > 50岁女性和 > 50岁男性的5年累计HCC发生率分别为0.7%、1.0%和2.5%。CHB的临床治愈是最小化HCC发生风险的最理想目标。故而新版《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中治疗目标中仅强调了追求临床治愈（HBsAg清除）和降低HCC发生风险，不再将治疗目标分为3个层次。

（三） 不同抗病毒药物对CHB患者HCC发生风险的影响

已有大量研究证实NAs类长期抗病毒治疗可明显降低HCC的发生率。2004年对初治患者使用LAM治疗与安慰剂对照3年的研究发现，治疗组HCC发生率明显低于安慰剂组（3.9% vs 7.4%）；但与此同时也发现，如果患者发生LAM耐药，HCC发生率将有所回升。随着HBV抗病毒药物研究的发展，早期的LAM、ADV、LdT已不再作为首选推荐，ETV、TDF和TAF长期治疗的转归受到了更广泛的关注。ETV自上市以来，显示了非常强效、低耐药的特点，初治患者5年耐药率仅为1.2%；但在LAM耐药的患者中，换用ETV的5年耐药率为51%。《EASL HBV感染管理临床实践指南（2017版）》指出，有NAs暴露史的患者中，TAF或TDF的使用应该优先于ETV。2019年，一项针对24个国家12378位CHB患者随机采用ETV或非ETV（LAM, ADV, LdT）持续抗病毒治疗的10年RCT研究显示，两组之间HCC的发生率差异无统计学意义。TDF以其强效以及8年无耐药发生的特点同样成为临床的一线首选。韩国一项回顾性研究，对分别使用ETV或TDF的共24156位乙型肝炎患者进行了长期转归分析，无论全队列、PS配比、肝硬化以及非肝硬化的亚组分析，结果都显示TDF组HCC发生率明显低于ETV组。2019年，中国香港地区的保健队列回顾性研究，对29350名接受TDF或ETV治疗的连续CHB患者进行HCC风险分析，结果同样显示TDF组HCC发生率明显低于ETV组。关于TDF和ETV对HCC发生率对比的结论尚有争议，但到目前为止没有研究显示ETV组HCC发生率低于TDF组。虽然TDF作为一线药物拥有良好的疗效和耐药特征，但在少量患者仍存在一些骨肾安全性的问题，尤其是基线有骨肾风险的患者。《EASL HBV感染管理临床实践指南（2017版）》指出，以下使用TDF治疗的患者若有发展为或存在潜在的肾脏或骨病风险，应考虑转换至ETV或TAF：①年龄大于60岁；②骨病，包括长期使用类固醇或其他加重骨密度变化的药物、脆性骨折史及骨质疏松；③肾功能改变，包括eGFR < 60 ml/(min·1.73m2)、蛋白尿 > 30 mg/24 h或试纸法检测为中度蛋白尿、血磷水平降低（ < 2.5 mg/dl）、血液透析。TAF作为最新一代的核苷酸类似物，抗病毒的活性成分与TDF相同，均为TFV，但TAF在血浆中的稳定性相对TDF更好、进入肝细胞的效率更高，所以25 mg TAF拥有300 mg TDF相似的抗病毒疗效，目前已有5年的治疗数据显示耐药率为0，并且相对于TDF拥有更高的骨肾安全性。在TAF的两项III期研究（110、108研究）中，TAF与TDF进行对照治疗，TDF组患者分别在治疗到第2年和第3年时转换为TAF治疗，研究随访到192周，HCC发生率在持续使用TAF组为0.8%，TDF转为TAF组为2.1%，差异无统计学意义。研究表明，NAs不能完全清除HBV，只能抑制其增殖，CHB患者经NAs长期治疗后的HCC发生风险仍较高。IFNα治疗及PEG-IFNα治疗可以降低CHB患者的HCC发生风险，PEG-IFNα治疗较NAs可显著降低90%的HCC发生风险，PEG-IFNα治疗后患者5年累积HCC发生风险低于1%。通过各种HCC预测评分模型分析发现，在HCC高风险人群中，IFNα治疗患者HCC累积发生率显著低于NAs治疗患者。不论是初治患者还是整体患者，采用基于IFNα的治疗策略的HCC发生率均显著低于NAs单药治疗的患者。然而，IFNα类药物禁用于肝硬化失代偿期患者，对患者的ALT，TBIL和血常规等指标均有一定的要求。另外，IFNα类药物副作用较大，因此在患者的选择方面需要充分评估患者的耐受性。

HBV-HCC围手术期的抗病毒治疗

（一）术前风险评估与手术时机选择

HBV-HCC的治疗目前多采用多学科诊疗模式（MDT），但外科手术依然是患者获得长期生存的最重要的手段。而由于肝切除、麻醉、出血、术后应激等因素，导致术后免疫力下降，患者体内的病毒有可能再激活，从而加重肝损伤，增加术后HCC复发风险和死亡风险。因此，HBV-HCC患者接受肝切除术前需要做好手术相关风险评估：①患者基本情况；②肝功能状况、剩余肝体积；③预计手术时间及出血量；④HBV-DNA水平；⑤合并其他疾病情况。

《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》指出，肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15 < 30%是能够手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化患者）或30%以上（无肝硬化患者）也是实施手术切除的必要条件。术前评估肝功能的方法还包括肝脏硬度检测、门静脉压力测定等。

HCC患者术前应常规筛查乙型肝炎五项，对于HBsAg（+）患者，必须行HBV-DNA检测；对于HBsAg（-），但HBcAb（+）患者，建议行HBV-DNA检测。如果术前HBV-DNA  > 2000 IU/ml，肝功能Child-Pugh B(C)级或ALT水平 > 2倍正常值上限，应立即给予抗病毒和保肝治疗，待HBV-DNA < 2000 IU/ml、肝功能好转后再行手术切除，提高手术安全性；对于HBV-DNA > 2000 IU/mL，但肝功能未见明显异常患者可尽快手术，同时给予有效的抗病毒治疗（证据等级：高；建议等级：强烈建议）；对于HBsAg（+）、HBV-DNA（-）的HCC患者，特别是有HCC家属史的患者，如未进行抗病毒治疗，术后存在HBV再激活风险，缩短术后无病生存时间和总生存时间。因此，此类患者术前应行抗病毒治疗（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。

（二）术前降低HBV载量药物方案的选择

肝切除术前抗病毒治疗可以抑制HBV复制、减少病毒对肝脏的损害，避免围手术期肝损伤，避免减少手术相关并发症的发生，提高手术安全性。术前HBV-DNA高载量是术后病理MVI阳性的独立危险因素，术前获得有效的抗病毒治疗或可将HBV-HCC患者的MVI阳性风险降低40%。HBV-DNA、HBsAg分别与术后近期、远期无复发生存期相关，而术前HBV-DNA ≥ 20000 IU/ml是早期复发的危险因素，而术前HBsAg ≥ 4000 IU/ml是晚期复发的危险因素。接受抗病毒治疗可减少HCC术后的复发，提高总体生存率。术前抗病毒治疗应选择快速强效的NAs（ETV、TDF或TAF），手术当日NAs正常服药。

（三）术后抗病毒治疗

HBV-HCC患者在接受肝切除、介入、放化疗后，有20%~50%的HBsAg（+）、抗-HBc（+）患者，以及有8%~18%HBsAg（-）、抗-HBc（+）患者，都可能导致HBV再激活。HCC切除术后5年HCC复发转移率高达40%～70%，复发后接受再手术、介入等综合治疗亦有可能引起HBV再激活，重者可导致肝衰竭甚至死亡。术后使用NAs是降低HCC复发的独立影响因素。抗病毒治疗可以明显降低HBV病毒再激活发生率及HCC复发率，提高患者总体生存率，建议选用强效低耐药的ETV、TDF或TAF治疗，无禁忌证患者也可应用IFNα。

PEG-IFNα和ETV早期联合治疗比晚期加用PEG-IFNα联合治疗和NAs单药治疗在降低血清HBsAg水平、减少复发和改善预后方面更有效。此外，在PEG-IFNα联合治疗48周后，血清HBsAg降低水平 > 1500 IU/ml可表明晚期复发的风险较低。HBV-DNA（+）的HCC患者肝切除术后肝功能恢复正常后，即可进行PEG-IFNα和NAs的联合治疗，可以更为有效地降低HBsAg水平并提高长期生存率。对于抗病毒治疗的停药目前仍有较大的争议，不同指南对于HBeAg（-）患者NAs停药的建议不同，2015年，APASL指南建议NAs治疗至少2年且HBV-DNA低于检测下限持续2年以上可停药；2017年，EASL指南建议NAs治疗非肝硬化HBeAg（-）的CHB患者HBV-DNA低于检测下限持续3年以上才可停药；2018年，AASLD指南建议只有在获得HBsAg清除的情况下可考虑停药。HBeAg（-）患者NAs停药后HBsAg清除率很低，为0-6%；然而复发率却可高达80%。因此，建议HBsAg（+）的HCC患者长期应用NAs。而一项纳入9项关于HBV-HCC根治性术后抗病毒药物应用队列研究的荟萃分析表明，即使患者术前HBV-DNA < 2000IU/ml，也建议不仅仅是“密切监测”，而应继续进行抗病毒治疗，术后抗病毒治疗以“越低越好，越早越好”为原则。

（四）特殊人群围手术期HBV-HCC的抗病毒治疗

1.HBV-HCC患儿的抗病毒治疗：虽然儿童时期慢性HBV感染的疾病进展大部分为良性过程，但仍有3%-5%的患儿在成年前进展至肝硬化，0.01%-0.03%的患儿进展至HCC。大多数患儿表现为持续肝功正常，处于免疫耐受期，暂不需要治疗。与成人相同，患儿HBV-HCC一经确诊，应立即给予抗病毒治疗，但需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题。患儿HCC术后， < 2岁患儿可考虑IFNα治疗，2~4岁及患儿可选用ETV、TDF或IFNα治疗，5~11岁患儿可选用ETV、TDF或IFNα、PEG-IFNα治疗，12岁及以上患儿可选用TAF、ETV、TDF或IFNα、PEG-IFNα治疗（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。患儿PEG-IFNα治疗需要基于体表面积选择用药剂量：0.51～0.53m2：每周45 μg、0.54～0.74 m2：每周65 μg、0.75～1.08 m2：每周90 μg、1.09～1.51 m2：每周135 μg、> 1.51 m2：每周180 μg。患儿在年幼时若通过抗病毒治疗获得HBV临床治愈则可获得更好的远期预后。

2.合并HIV感染的HBV-HCC患者的抗病毒治疗：由于人类免疫缺陷病毒（HIV）和HBV的传播途径相同，HBV/HIV共感染很普遍，在亚洲HIV感染人口中有约10％并发HBV感染，在HIV发病率高的国家，这一比率可高达25％。HIV/HBV共感染的患者相比较单独HBV感染，其肝纤维化的进展更快，肝硬化的风险更高，特别是HCC发生风险显著增加，并且HCC患病年龄明显年轻化。因此，对于HIV/HBV共感染患者，不论CD4+T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动抗反转录病毒治疗。HIV/HBV共感染HCC患者术前应同时治疗两种病毒感染，包括两种抗HBV活性的药物，推荐TDF或TAF+LAM或恩曲他滨（FTC） (其中TDF+FTC和TAF+FTC有合剂剂型)，不建议选择仅含有１种对HBV有活性的NAs的方案治疗HBV，以避免诱导HIV对NAs耐药性的产生（证据等级：高；建议等级：强烈建议）。HIV/HBV共感染患者接受包含TDF治疗方案的患者HCC发生率随着时间延长仍保持稳定，而没有TDF方案治疗的患者HCC发生率显著升高。尽管HIV/HBV的共感染患者HCC发生率高，但尽早接受抗病毒治疗仍可降低HCC发生率和术后复发率。

（五）低水平HBV-DNA的HBV-HCC患者围手术期的抗病毒治疗

低水平HBV-DNA（ < 2000 IU/ml）的HBV-HCC患者中，HBsAg