孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南

正常的黄体功能是维持妊娠所必需的。黄体功能不足会导致正常妊娠难以维持。辅助生殖技术（assisted reproductive technology， ART）助孕后先兆流产、复发性流产、先兆早产常涉及黄体支持治疗。孕激素是目前临床用于黄体支持治疗的主要药物，常用给药途径包括肌内注射、经阴道及口服给药等。2015年《黄体支持与孕激素补充共识》发表至今，国内外关于孕激素在维持妊娠以及黄体支持领域的临床及基础研究十分活跃，不断有新的循证医学证据涌现。基于以上情况，中国医师协会生殖医学专业委员会组织专家组成了本指南工作组，遵循美国医学科学院（Institute of Medicine， IOM）指南制定的6大原则，针对ART黄体支持、先兆流产、复发性流产以及早产中孕激素的应用，按照循证临床实践指南制订的方法和步骤，引入推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment， development and evaluation， GRADE）方法，基于当前的最佳证据，结合临床医师的经验，考虑我国患者的偏好与价值观，平衡干预措施的利与弊，制订了该指南，形成了15条推荐意见（表1），以期为临床实践提供参考。

孕激素维持妊娠与黄体支持指南推荐意见汇总表

孕激素维持妊娠与黄体支持指南推荐意见汇总表

注：ART示辅助生殖技术； 推荐意见第1~6条针对辅助生殖助孕人群，第7~10条针对先兆流产和不明原因复发性流产人群，第11~15条针对先兆早产人群

黄体酮（孕酮）是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素。孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物。本文中涉及的孕激素包括：①肌内注射黄体酮，分为油剂型黄体酮和17α羟己酸孕酮酯，其中17α羟己酸孕酮酯属于合成孕激素，目前国内尚无；②阴道黄体酮，剂型包括黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊；③口服黄体酮，剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，地屈孕酮为逆转孕酮。

黄体是排卵后卵泡形成的富有血管的暂时性内分泌腺体，由类固醇生成细胞（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞）及成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞等非类固醇生成细胞组成。黄体的主要功能是合成甾体激素，其中包括妊娠建立和维持必不可少的孕激素以及对维持孕酮、促进正常子宫内膜分泌转化有重要作用的雌激素。除甾体激素外，黄体还合成和释放大量的蛋白激素。自然月经周期排卵后形成的黄体在妊娠未建立前称为月经黄体，在排卵后9~10 d开始退化， 后被结缔组织所替代形成白体；若成功妊娠，黄体在胚胎滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）作用下继续生长成为妊娠黄体。

黄体功能不足（luteal phase defect， LPD）指排卵后黄体发育不良，分泌孕酮不足或黄体过早退化， 致使子宫内膜分泌反应不足，与不孕及流产密切相关。ART助孕患者中LPD的发生率高，使用黄体酮类、hCG、雌激素及促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist， GnRH-a）等行黄体支持已经成为ART助孕中重要的治疗手段。其中黄体酮是目前用于黄体支持的主要孕激素，以下将针对孕激素黄体支持进行讨论并给予推荐。

推荐意见1：在ART黄体早期需要进行黄体支持治疗，可以改善妊娠结局，孕激素是有效的黄体支持药物（1B）。

在ART实施过程中应用超促排卵，GnRH-a和GnRH拮抗剂（GnRH antagonist， GnRH-A）能抑制内源性黄体生成素（luteinizing hormone， LH）峰，从而导致内源性LH不足，降低黄体期孕酮水平；黄体早期雌二醇和孕酮水平异常升高，通过负反馈影响垂体LH的分泌，促使LH减少，提前出现黄体溶解，黄体发育不良；大剂量外源性hCG诱发排卵，通过负反馈可能降低黄体期LH浓度，引起LPD；取卵时丢失颗粒细胞会减少黄体期产生激素的细胞，而缺乏内源性LH支持黄体功能，会直接影响雌、孕激素的分泌，降低胚胎种植率和临床妊娠率，并且增加流产率［1］。Cochrane 2015年meta分析提示，使用孕激素在黄体早期进行黄体支持可以提高持续妊娠率和活产率，改善妊娠结局［5项随机对照试验（randomized controlled trial， RCT），OR=1.77，95% CI=1.09~2.86，642例］［2］。

推荐意见2：在新鲜胚胎移植黄体支持中，补充孕激素最佳的开始时间在取卵后当日至取卵后3 d内（1B）。

目前，孕酮用于新鲜胚胎移植黄体支持开始的时间从取卵前至胚胎移植后4 d不等。2019年，Mohammed等［3］对82项研究（包括26 726名患者）进行了meta分析，结果显示在取卵后当日、胚胎移植时或胚胎移植后补充孕激素可以提高临床妊娠率。在取卵和胚胎移植之间开始孕激素治疗是最佳的时机（OR=4.76，95% CI=2.35~9.67，P0.05），取卵日与胚胎移植之间进行孕激素补充比取卵时补充孕激素效果更好（OR=1.31，95% CI=1.10~1.58，P0.05）；流产率为7.4%比8.2%（RR=0.88，95% CI=0.68~1.15，P>0.05）。（2）肌内注射对比口服：临床妊娠率为48.7%比31.8%（RR=1.55，95% CI=0.79~3.07，P>0.05）；流产率为2.6%比4.5%（RR=0.82，95% CI=0.07~9.40，P>0.05）。（3）阴道给药对比口服：活产率或持续妊娠率为22.3%比24.6%（RR=0.95，95% CI=0.82~1.10，P>0.05）；临床妊娠率为31.3%比34.7%（RR=0.94，95% CI=0.86~1.03，P>0.05）；流产率为6.1%比5.2%（RR=1.25，95% CI=0.92~1.69，P>0.05）。亚组分析分别对比阴道使用孕激素与地屈孕酮或其他口服孕激素，结果同样显示所有结局指标差异均无统计学意义（P>0.05）。①阴道使用孕激素对比使用地屈孕酮：活产率或持续妊娠率为21.9%比24.9%（RR=0.9，95% CI=0.81~1.01，P>0.05）；临床妊娠率为31.1%比35.9%（RR=0.92，95% CI=0.84~1.00，P>0.05）；流产率为6.1%比5.3%（RR=1.25，95% CI=0.91~1.71，P>0.05）。②阴道使用孕激素对比使用其他口服孕激素：活产率或持续妊娠率为26.9%比21.6%（RR=1.44，95% CI=0.66~3.14，P>0.05）；临床妊娠率为33.0%比25.0%（RR=1.32，95% CI=0.96~1.81，P>0.05）；流产率为5.8%比4.5%（RR=1.14，95% CI=0.29~4.52，P>0.05）。本指南工作组结果与2015年Cochrane综述结果一致，提示不同给药途径的孕激素在新鲜胚胎移植黄体支持中的有效性差异不明显［2］。

一项研究基于中国2018年生育治疗费用，根据LOTUS II研究中国亚组活产率数据评估了每个黄体支持周期的费用和每次活产的费用［口服地屈孕酮10 mg tid（n=114）比黄体酮阴道缓释凝胶90 mg qd（n=108）］，构建了经济模型，结果提示以每例活产为计，地屈孕酮的成本约为黄体酮阴道缓释凝胶的1/4［5］。另一项患者偏好性研究，通过问卷调查评估患者满意度，结果显示，地屈孕酮组患者绝对满意比例显著高于阴道凝胶组（P=0.01）［6］。基于不同给药途径孕激素组间有效性的差异无统计学意义，对临床结局影响差异不大，建议从其他角度，例如药物安全性、用药成本、患者偏好满意度、患者依从性等角度，综合考虑，选择合适的给药途径补充孕激素。

经指南专家组讨论本指南用法用量推荐如下。①口服黄体酮：口服地屈孕酮每日30 mg，或口服微粒化黄体酮胶囊每日200~300 mg，分1次或2次服用，单次剂量不得超过200 mg。②阴道用黄体酮：黄体酮阴道缓释凝胶每日90 mg；微粒化黄体酮胶囊每日600 mg，分3次阴道给药，单次剂量不得超过200 mg。③肌内注射黄体酮：每日20 mg。

推荐意见4：自然周期冻融胚胎移植（natural cycle frozen-thawed embryo transfer，NC-FET）使用孕激素行黄体支持治疗有效（1B）。

Bjuresten等［7］2010年的一项RCT（包括435例患者）显示，NC-FET周期中有必要进行黄体支持，黄体支持组（在胚胎移植日开始使用阴道用微粒化黄体酮软胶囊）活产率高于对照组（30%比20%，P0.05）；活产率为78.7%比69.1%（RR=1.16，95% CI=0.83~1.62，P>0.05）；早产率为13.3%比8.5%（RR=1.32，95% CI=0.52~3.35，P>0.05）；新生儿死亡率为2.0%比0.0%（RR=2.46，95% CI=0.10~58.79，P>0.05）。

在对口服孕激素中的地屈孕酮对比安慰剂/无治疗亚组分析中，结果显示，地屈孕酮对比安慰剂/无治疗可以明显降低流产率为9.4%比19.1%（RR=0.47，95% CI=0.30~0.73，P0.05），提示地屈孕酮可能在不明原因复发性流产患者中具有优势。

与本指南工作组结果相似，PROMISE研究提示阴道用孕激素未能明显降低流产率。除妊娠结局外，用药成本及药物使用依从性也可能是需要考虑的因素，有报道显示肌内注射孕激素注射部位易产生疼痛和刺激，还有形成局部结节的可能；阴道孕激素存在阴道不良反应的可能性，口服孕激素依从性相对较好［27］。

基于以上，本指南专家组建议不明原因复发性流产患者使用孕激素，以期提高妊娠结局，综合考虑用药成本、患者偏好满意度、患者依从性，优先推荐具有疗效优势的地屈孕酮。

经指南专家组讨论本指南用法用量推荐如下：①口服用药，即地屈孕酮，每日30 mg，或其他的口服黄体酮制剂，每日200~300 mg，分1次或2次服用，单次剂量不得超过200 mg；妊娠剧吐患者应谨慎使用；②肌内注射黄体酮，即每日20 mg，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应；③阴道用黄体酮，即微粒化黄体酮胶囊，每日200~300 mg，分1次或2次给药，单次剂量不得超过200 mg；或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90 mg；阴道流血的患者应谨慎使用。

推荐意见10：不明原因复发性流产患者从排卵后3 d内使用孕激素至孕10周，或至前次流产的孕周后1~2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药（2C）。

Meta分析显示孕激素治疗对于降低不明原因复发性流产再妊娠患者的流产率有效，但孕激素治疗起止时间，各个研究之间的差异性较大［28］，该meta分析中，有一项研究使用孕激素最长至孕36周［29］，一部分研究使用孕激素至孕12周［30, 31, 32］。孕期使用孕激素进行黄体支持治疗是安全的，不增加妊娠期高血压疾病、产后出血、早产、新生儿先天性畸形、低出生体质量的发生率。但由于目前尚缺乏针对于孕激素治疗不明原因复发性流产用药起止时间的研究，一般依据国内临床经验使用，经指南专家组讨论，本指南推荐不明原因复发性流产患者从排卵后3 d内使用孕激素至孕10周，或至前次流产的孕周后1~2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。

妊娠满28周不满37周分娩为早产。早产的高危因素包括很多，例如有晚期流产及（或）早产史者，孕中期阴道超声检查发现宫颈管长度（cervical length， CL）